Uno dei primi esempi di architettura francescana in Lombardia ebbe inizio nel 1254 e fu terminata solo nove anni dopo anche se non con le ampie dimensioni che presenta tuttora. Già all'inizio del XV secolo la navata centrale venne innalzata, permettendo l'inserimento del rosone in facciata, e dotata di copertura a carena lignea. Le trasformazioni più radicali si ebbero però a partire dal 1463 quando, su commissione del padre generale Francesco de Seni detto Sanson, l'architetto Antonio Zurlengo ampliò il precedente vano presbiteriale, edificando il nuovo coro chiuso dall'abside poligonale ad ombrello costolonato. Nel nuovo tessuto murario ai primitivi conci in medolo si aggiunsero i mattoni, creando un motivo a corsi dall'armonioso effetto chiaroscurale. Al 1477 risale la costruzione della cappella dell'Immacolata Concezione (quarta a sinistra), caratterizzata dal grande tiburio ingentilito da una decorazione ad archetti lobati di gusto tardogotico. Alcuni anni dopo lo stesso Zurlengo, coadiuvato in alcuni casi dall'architetto Filippo da Caravaggio, edifica diverse cappelle lungo la navata sinistra (prima, seconda e settima), mentre è esclusivamente di sua mano l'ampliamento della sacrestia (1483), la costruzione del refettorio (1488) e di alcuni altari addossati alla parete occidentale. Alla fine del secolo, ormai con caratteristiche rinascimentali, vengono edificate le cappelle Calzaveglia e Brunelli (quinta e sesta navata a sinistra), coronate da cupolette ottagonali. Al periodo barocco risalgono affreschi, dorature e stucchi sia nelle cappelle che vennero anche modificate, che nella volta rifatta con copertura a botte. A partire dalla seconda metà del XVII secolo si intervenne anche all'esterno dell'edificio, abbattendo il protiro gotico che proteggeva le arche funebri di molte nobili famiglie bresciane. Questi cambiamenti strutturali proseguirono anche nel secolo successivo, con particolare riferimento alla cappella dell'Immacolata Concezione che assunse fattezze barocchette (Lombardia Beni Culturali) 

In seguito all'invasione francese la chiesa venne chiusa al culto e i chiostri utilizzati come depositi e forneria (impiego che si protrarrà fino al 1926), finché nel 1838 si decise di intraprendere i restauri di tutto il complesso affidandoli all'architetto Vantini che aveva appena operato nella chiesa domenicana di S. Clemente. Anche per il S. Francesco attuò una trasformazione neoclassica che comportò il cambiamento delle volte nel coro, l'apertura di nuove finestre semicircolari nelle navate e la stesura di un chiaro intonaco su tutta la superficie muraria e sui piloni. Dopo la restituzione del complesso ai Francescani (1926), si procedette ad un accurato restauro teso a recuperare le originarie strutture architettoniche dell'abside e delle navate e quanto rimaneva delle testimonianze pittoriche. Durante la seconda guerra mondiale la chiesa venne bombardata, subendo gravi danni. Si procedette così a imponenti interventi di consolidamento che si protrassero fino al 1954 e le ridiedero il suo aspetto originario, essendo stato ripristinato l'antico piano di calpestio e la volta a carena.

L'interno della chiesa è diviso in tre navate da dodici colonne in pietra.

Nella navata di sinistra vi sono sette cappelle, di cui le più famose ed importanti sono sicuramente quelle dedicate all'Immacolata e alla Santissima Trinità, contenente affreschi di Giovan Francesco Gaggini da Bissone.